Atrativas Bibliotecas de Oxindoles como Inibidores Promissores de Tirosina-Cinase para Terapia-Alvo em Cancro

De acordo com a Agenda 2030 das Nac?o?es Unidas para um desenvolvimento sustenta?vel e tendo em conta a realidade cao?tica que se tem vivido atualmente no mundo inteiro, e? confiante declarar, sem sombra de du?vida, que a Sau?de e? um ponto central do nosso quotidiano. O cancro e? uma das principais causas de morte a ni?vel mundial e ainda um problema inquietante para a sociedade e um desafio para a comunidade cienti?fica. Ha? cerca de 20 anos atra?s, com a descoberta do imatinib (Gleevec®), a chamada terapia-alvo apareceu para modificar as terape?uticas existentes para tratamento do cancro, e deu-se ini?cio a uma nova era na descoberta de fa?rmacos. Uma nova gerac?a?o de pequenas mole?culas foi sintetizada com o intuito de inibir determinadas protei?nas envolvidas na produc?a?o de ce?lulas tumorais, despoletando tratamentos menos violentos em va?rios tipos de cancro como cancro de pulma?o, colon rectal e de mama, linfomas e leucemias. Fa?rmacos pensados para alvos especi?ficos sa?o muito difi?ceis de obter devido a? estrutura terape?utica do alvo em si e ao seu comportamento dentro da ce?lula. Tendo em conta as peculiaridades exibidas pelo imatinib e o sunitinib, pretende-se, com este projeto multidisciplinar, apresentar uma nova estrate?gia de si?ntese de novas bibliotecas de pequenas mole?culas do tipo oxindole que possuam atividade inibito?ria para as protei?nas tirosina-quinase (TQ), nomeadamente nas BCR-ABL e VEGFR. Apesar do crescente desenvolvimento e do aparecimento inerente de certas dificuldades, como encargos financeiros, os inibidores de TQ (ITQ) representam ainda hoje um avanc?o terape?utico e uma a?rea muito desafiante na descoberta de novos fa?rmacos. Hoje em dia os desafios na qui?mica medicinal/sinte?tica va?o muito ale?m da criac?a?o de novas mole?culas. As preocupac?o?es ambientais geradas pela sociedade e pelas entidades reguladoras forc?am a? criac?a?o de me?todos de si?ntese sustenta?veis e amigos do ambiente, tanto no meio acade?mico como na indu?stria. Como tal, a estrate?gia planeada para o desenvolvimento deste projeto sera? a utilizac?a?o de novas (e na?o so?) reac?o?es multicomponente (RMC), de um modo one-pot ou sequencial, e procedimentos mais verdes, econo?micos e de baixo impacto ambiental para a obtenc?a?o dos compostos do tipo oxindole pretendidos. O objetivo e? beneficiar da enorme vantagem das RMC para desenvolver novas vias de si?ntese sustenta?veis e econo?micas, diminuindo a produc?a?o de produtos secunda?rios e a utilizac?a?o de outros consumi?veis dispendiosos e to?xicos como solventes. A estrate?gia geral deste projeto e? a diversificac?a?o do espac?o qui?mico em redor do nu?cleo oxindole, pela introduc?a?o de unidades chave previamente pensadas para obter fami?lias de mole?culas hi?bridas que sera?o depois testadas em ensaios in vitro em linhas celulares de cancro. Sera?o realizados estudos teo?ricos in silico com o intuito de avaliar as propriedades fi?sico-qui?micas e farmacocine?ticas das pequenas mole?culas ITQ. Como esta candidatura e? explorato?ria (do foro individual) todas as tarefas envolvidas na preparac?a?o dos ITQ sera?o realizadas pelo IR (Carolina Marques, Universidade de E?vora), que possui um grande conhecimento na a?rea, e pelo Co-IR (Anto?nio Teixeira, Universidade de E?vora) com conhecimento nota?vel na si?ntese de compostos do tipo heteroci?clicos e em qui?mica medicinal. Um estudante de mestrado sera? envolvido na equipa, tendo a? sua disposic?a?o uma bolsa de investigac?a?o de 6 meses para desenvolver trabalho de si?ntese no a?mbito deste projeto e da sua tese de mestrado. Colaborac?o?es com grupos externos ira?o proporcionar informac?a?o e dados cruciais sobre os estudos in vitro e in silico. A compilac?a?o de todos os resultados obtidos nas va?rias tarefas ira? mostrar o potencial destas novas mole?culas nas protei?nas TQ BCR-ABL e VEGFR, levando a? criac?a?o de bons inibidores de ce?lulas tumorais e encorajando o desenvolvimento de novas fami?lias. Como plano alternativo sera?o estudadas outras protei?nas TQ envolvidas na terapia-alvo em cancro e, como os derivados de oxindole sa?o bastante conhecidos pelas suas extensas aplicac?o?es biolo?gicas, podera?o ser testadas outras propriedades destas novas mole?culas, como inibic?a?o de colinesterases (na qual o IP tem experie?ncia), atividades antibacterianas ou antivirais, etc. Espera-se que os resultados desta investigac?a?o sejam um passo importante na descoberta de novos ITQ e que, num futuro pro?spero, os pacientes possas beneficiar deste processo de desenvolvimento de um fa?rmaco inibidor de uma protei?na TQ.