Atrativas Bibliotecas de Oxindoles como Inibidores Promissores de Tirosina-Cinase para Terapia-Alvo em Cancro

De acordo com a Agenda 2030 das Nações Unidas para um desenvolvimento sustentável e tendo em conta a realidade caótica que se tem vivido atualmente no mundo inteiro, é confiante declarar, sem sombra de dúvida, que a Saúde é um ponto central do nosso quotidiano. O cancro é uma das principais causas de morte a nível mundial e ainda um problema inquietante para a sociedade e um desafio para a comunidade científica. Há cerca de 20 anos atrás, com a descoberta do imatinib (Gleevec®), a chamada terapia-alvo apareceu para modificar as terapêuticas existentes para tratamento do cancro, e deu-se início a uma nova era na descoberta de fármacos. Uma nova geração de pequenas moléculas foi sintetizada com o intuito de inibir determinadas proteínas envolvidas na produção de células tumorais, despoletando tratamentos menos violentos em vários tipos de cancro como cancro de pulmão, colon rectal e de mama, linfomas e leucemias. Fármacos pensados para alvos específicos são muito difíceis de obter devido à estrutura terapêutica do alvo em si e ao seu comportamento dentro da célula. Tendo em conta as peculiaridades exibidas pelo imatinib e o sunitinib, pretende-se, com este projeto multidisciplinar, apresentar uma nova estratégia de síntese de novas bibliotecas de pequenas moléculas do tipo oxindole que possuam atividade inibitória para as proteínas tirosina-quinase (TQ), nomeadamente nas BCR-ABL e VEGFR. Apesar do crescente desenvolvimento e do aparecimento inerente de certas dificuldades, como encargos financeiros, os inibidores de TQ (ITQ) representam ainda hoje um avanço terapêutico e uma área muito desafiante na descoberta de novos fármacos. Hoje em dia os desafios na química medicinal/sintética vão muito além da criação de novas moléculas. As preocupações ambientais geradas pela sociedade e pelas entidades reguladoras forçam à criação de métodos de síntese sustentáveis e amigos do ambiente, tanto no meio académico como na indústria. Como tal, a estratégia planeada para o desenvolvimento deste projeto será a utilização de novas (e não só) reações multicomponente (RMC), de um modo one-pot ou sequencial, e procedimentos mais verdes, económicos e de baixo impacto ambiental para a obtenção dos compostos do tipo oxindole pretendidos. O objetivo é beneficiar da enorme vantagem das RMC para desenvolver novas vias de síntese sustentáveis e económicas, diminuindo a produção de produtos secundários e a utilização de outros consumíveis dispendiosos e tóxicos como solventes. A estratégia geral deste projeto é a diversificação do espaço químico em redor do núcleo oxindole, pela introdução de unidades chave previamente pensadas para obter famílias de moléculas híbridas que serão depois testadas em ensaios in vitro em linhas celulares de cancro. Serão realizados estudos teóricos in silico com o intuito de avaliar as propriedades físico-químicas e farmacocinéticas das pequenas moléculas ITQ. Como esta candidatura é exploratória (do foro individual) todas as tarefas envolvidas na preparação dos ITQ serão realizadas pelo IR (Carolina Marques, Universidade de Évora), que possui um grande conhecimento na área, e pelo Co-IR (António Teixeira, Universidade de Évora) com conhecimento notável na síntese de compostos do tipo heterocíclicos e em química medicinal. Um estudante de mestrado será envolvido na equipa, tendo à sua disposição uma bolsa de investigação de 6 meses para desenvolver trabalho de síntese no âmbito deste projeto e da sua tese de mestrado. Colaborações com grupos externos irão proporcionar informação e dados cruciais sobre os estudos in vitro e in silico. A compilação de todos os resultados obtidos nas várias tarefas irá mostrar o potencial destas novas moléculas nas proteínas TQ BCR-ABL e VEGFR, levando à criação de bons inibidores de células tumorais e encorajando o desenvolvimento de novas famílias. Como plano alternativo serão estudadas outras proteínas TQ envolvidas na terapia-alvo em cancro e, como os derivados de oxindole são bastante conhecidos pelas suas extensas aplicações biológicas, poderão ser testadas outras propriedades destas novas moléculas, como inibição de colinesterases (na qual o IP tem experiência), atividades antibacterianas ou antivirais, etc. Espera-se que os resultados desta investigação sejam um passo importante na descoberta de novos ITQ e que, num futuro próspero, os pacientes possas beneficiar deste processo de desenvolvimento de um fármaco inibidor de uma proteína TQ.